INOTUZUMAB OZOGAMICIN 1 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 1 mg

Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO/SOS, dont la gravité peut être sévère voire fatale. Ce risque peut concerner les patients déjà prétraités, les patients ayant reçu / pouvant recevoir une GCSH avant ou après inotuzumab ozogamicin, les patients ayant des antécédents de MVO/SOS ainsi que les patients présentant une hépatopathie active ou sous-jacente ou des troubles de la fonction hépatique. Certains protocoles de conditionnement de GCSH contiennent des médicaments hépatotoxiques pouvant accroitre le risque de MVO/SOS. Dans une étude clinique contrôlée portant sur des patients atteints d'une LAL réfractaire ou en rechute (LAL R/R) recevant de l'inotuzumab ozogamicin, l'utilisation de protocole de conditionnement de GCSH contenant deux (2) agents alkylants a semblé augmenter le risque de MVO/SOS

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des augmentations des paramètres de la fonction hépatique ont été observées (voir rubrique Effets indésirables)

Avant l'initiation et après chaque dose administrée d'inotuzumab ozogamicin, il convient de rechercher tous signes et/ou symptômes évoquant une hépatotoxicité et de surveiller les paramètres de la fonction hépatique, notamment les transaminases ALAT, ASAT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline. Chez les patients présentant des anomalies de la fonction hépatique, un suivi plus fréquent est recommandé avec une surveillance de tous signes et/ou symptômes cliniques d'une hépatotoxicité. Pour les patients ayant reçu/bénéficié d'une GCSH, une surveillance plus attentive de la fonction hépatique doit être réalisée durant le premier mois suivant la greffe, puis la fréquence peut être réduite, selon les pratiques médicales standards en vigueur au-delà du premier mois

En raison du risque de MVO/SOS, particulièrement chez les patients ayant bénéficié d'une GCSH allogénique, il faut surveiller étroitement tous les signes et symptômes de MVO/SOS, notamment une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant être douloureuse), une prise de poids rapide et l'apparition d'une ascite. La surveillance seule de la bilirubine totale peut ne pas être suffisante pour diagnostiquer tous les patients à risque de MOV/SOS.

Une hépatotoxicité peut nécessiter une interruption, une réduction de la posologie ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicin  (voir rubriques Posologie et mode d'administration).

Myélosuppression/cytopénies

Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique Effets indésirables).

Des complications associées à des cas de neutropénie et de thrombopénie (respectivement infections et saignements/événements hémorragiques) ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique Effets indésirables).

Avant chaque injection d'inotuzumab ozogamicin, la numération formule sanguine et la numération des plaquettes doit être vérifiée. Pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicin, il convient de rechercher tous signes et symptômes d'infection, de saignement/d'hémorragie ou tout autre signe de myélosuppression. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être institué, ainsi qu'une surveillance par des examens appropriés pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicin. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement, d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression (notamment une neutropénie ou une thrombopénie sévère) peut nécessiter une interruption de dose, une réduction de posologie ou l'arrêt d'inotuzumab ozogamicin (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées dans le cadre d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique Effets indésirables).

Une prémédication par un corticoïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant chaque administration de traitement par inotuzumab ozogamicin (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une surveillance étroite du patient doit être effectuée pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'une éventuelle réaction liée à la perfusion. Elle peut se manifester par des symptômes tels qu'une fièvre, des frissons, une éruption cutanée ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à  la  perfusion,  il faut  envisager  l'interruption  de  la perfusion ou l'administration  de corticoïdes et

d'antihistaminiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de réactions sévères liées à la perfusion ou engageant le pronostic vital, il faut arrêter définitivement le traitement par inotuzumab ozogamicin (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndromes de lyse tumorale

Des syndromes de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès du patient ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique Effets indésirables).

Une surveillance des signes et des symptômes liés à un syndrome de lyse tumorale (SLT) doit être instaurée et un traitement selon les pratiques médicales standards en vigueur doit être institué si nécessaire.

Les effets indésirables ont inclus les événements, toute causalité confondue, apparus au cours du traitement à partir du jour 1 du cycle 1 et jusqu'à 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicin, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux (dont GCSH).

LAL : leucémie lymphoblastique aiguë ; ECG: électrocardiogramme ; GGT : gamma-glutamyltransférase; GCSH : greffe de cellules souches hématopoïétiques.

a   Infection inclut tout terme préférentiel rapporté pour inotuzumab ozogamicin  identifié en appliquant la terminologie du Dictionnaire médical pour les affaires réglementaires (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]), version 17.1., pour la classe de systèmes d'organes Infections et infestations

b Neutropénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Neutropénie et diminution de la numération des neutrophiles.

c Thrombopénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Diminution de la numération plaquettaire et thrombopénie.

d Leucopénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Leucopénie, monocytopénie et diminution de la numération leucocytaire.

e Lymphopénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Lymphopénie et diminution de la numération des lymphocytes

f          Anémie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Anémie et diminution de l'hémoglobinémie

g     Pancytopénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Aplasie, aplasie médullaire fébrile et pancytopénie. h        Hyperuricémie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Augmentation de l'acide urique et hyperuricémie. i        Céphalées inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Céphalées, migraine et céphalées sinusales.

j Hémorragie inclut tout terme préférentiel rapporté pour inotuzumab ozogamicin identifié en appliquant la requête standard MedDRA étroite (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]), version 17.1, pour les termes Hémorragie (en excluant les termes de laboratoire), dont les termes préférentiels résultants sont les suivants : Hémorragie conjonctivale, contusion, épistaxis, ecchymoses, saignement palpébral, hémorragie gastro-intestinale, saignement gingival, gastrite hémorragique, hématurie, hémorragie hémorroïdaire, hématémèse, hématome, hémotympan, hémorragie sous-cutanée , hémorragie labiale, hémorragie digestive basse, hémorragie buccale, hémorragie musculaire, hématome de la muqueuse buccale, pétéchies, hématome post-intervention, hématome sous-dural, métrorragies, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute et hémorragie vaginale.

k Douleurs abdominales inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, sensibilité abdominale et douleur oesophagienne.

l Stomatite inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Stomatite aphteuse, inflammation des muqueuses, ulcération buccale, douleur buccale, douleur oropharyngée et stomatite.

m Hyperbilirubinémie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Augmentation de la bilirubinémie et hyperbilirubinémie.

n Inclut un patient additionnel ayant présenté une maladie veino-occlusive hépatique survenue le jour 57 sans GCSH dans l'intervalle. Un MVO/SOS a également été rapporté chez 10 patients après une GCSH ultérieure.

o         Fatigue inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Asthénie et fatigue.

p Augmentation des transaminases inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase, lésion hépatocellulaire et hypertransaminasémie.

q Réaction liée à la perfusion inclut les termes préférentiels rapportés suivants : Réaction liée à la perfusion et hypersensibilité.

Description d'une sélection effets indésirables

Hépatotoxicité, dont maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS).

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée d'inotuzumab ozogamicin menée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des cas de MVO/ SOS ont été rapportés chez 15/139 (11 %) patients pendant ou en post période de traitement ou après une GCSH réalisée à l'issue de la période de traitement. Sur ces 15 cas de MVO/SOS, 5/139 (4 %) sont survenus durant la période de traitement de l'étude sans GCSH, et 10 chez 48 patients (21 %) sont survenus après une GCSH. Deux des 10 cas de MOV/SOS survenus après GCSH ont entraîné le décès du patient.

Parmi les 5 patients ayant présenté une MVO/SOS durant la période de traitement par inotuzumab ozogamicin mais sans GCSH, 2 avaient bénéficié d'une GCSH antérieure. Une MVO/SOS a été observée chez 4 patients dans les 42 jours ayant suivi la dernière injection d'inotuzumab ozogamicin et sans avoir bénéficié de greffe (GCSH). Une MVO/SOS a été observé chez 1 patient dans les 57 jours suivant la dernière injection d'inotuzumab ozogamicin et sans avoir bénéficié de greffe.

Sur les 10 patients ayant présenté une MVO/SOS en post GCSH, 3 avaient également bénéficié d'une GCSH avant ou après le traitement par inotuzumab ozogamicin. Le temps médian entre la GCSH et la survenue de MVO/SOS a été de 16 jours [3-39 jours].

Des élévations de certains paramètres biologiques hépatiques ont été observées lors d'une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire : élévation des ASAT (tout grade chez 87/135 [64 %] patients ; grade 3/4 chez 7/135 [5 %] patients), des ALAT  (tout grade chez 65/136 [48 %] patients ; grade 3/4 chez 3/136 [2 %] patients), de la bilirubine totale (tout grade chez 45/136 [33 %] patients ; grade 3/4 chez 6/136 [4 %] patients) et des phosphatases alcalines (tout grade chez 75/133 [56 %] patients ;  grade 3/4 chez 2/133 [2 %] patients).

Myélosuppression/cytopénies

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée d'inotuzumab ozogamicin menée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des cas de neutropénie et thrombopénie ont été rapportés chez respectivement 71/139 (51 %) et 65/139 (47 %) patients. Des cas de neutropénie et thrombopénie de grade 3 ont été rapportés chez respectivement 31/139 (22 %) patients et 17/139 (12 %) patients. Des cas de neutropénie et thrombopénie de grade 4 ont été chacune rapportés chez 37/139 (27 %) patients. Des cas de neutropénie fébrile, pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez 36/139 (26 %) patients.

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée d'inotuzumab ozogamicin menée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des diminutions de certains paramètres biologiques indiquant une myélosuppression ou des cytopénies ont été observées :diminution de la numération plaquettaire (de tout grade chez 133/136 [98 %] patients et de grade 3/4 chez 103/136 [76 %] patients), de l'hémoglobine (tout grade chez 129/136 [95 %] patients et de grade 3/4 chez 54/136 [40 %] patients), des leucocytes (tout grade chez 128/136 [94 %] patients et de grade 3/4 chez 111/136 [82 %] patients), des neutrophiles (tout grade chez 128/136 [94 %] patients et de grade 3/4 chez 118/136 [87 %] patients) et des lymphocytes (tout grade chez 123/136 [90 %] patients et de grade 3/4 chez 97/136 [71 %] patients).

Infections

Des infections, y compris des infections graves, certaines pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportées chez 65/139 (47 %) patients. Des infections fatales (dont pneumonie, septicémie neutropénique, septicémie, choc septique et bactériémie à Pseudomonas) ont été rapportées chez 6/139 (4 %) patients. Les infections ont inclus des infections respiratoires (par exemple pneumonie, bronchite), des infections urinaires, des infections cutanées (par exemple cellulite), des cas de septicémie (par exemple septicémie neutropénique, choc septique) et des abcès. Des infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportées.

Hémorragies

Des saignements/événements hémorragiques, le plus souvent de sévérité légère, ont été rapportés chez 43/139 (31 %) patients. Des saignements/événements hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 4/139 (3 %) patients. Le type de saignement le plus fréquent a été une épistaxis, rapportée chez 21/139 (15 %) patients.

Réactions liées à la perfusion

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée d'inotuzumab ozogamicin menée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des cas de réactions liées à la perfusion, toutes de grade de sévérité ≤2, ont été rapportées chez 3/139 (2 %) patients. Ces réactions sont généralement apparues peu après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicin et ont été transitoires.

Syndrome de lyse tumorale

Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée d'inotuzumab ozogamicin menée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapporté chez 4/139 (3 %) patients. Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3/139 (2 %) patients. Le SLT est apparu peu après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicin  et a disparu avec une prise en charge médicale.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité.

Dans les études cliniques d'inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, l'immunogénicité d'inotuzumab ozogamicin a été évaluée au moyen d'un dosage immunologique par électrochimiluminescence (ECL). L'objectif de ce dosage est de détecter la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicin. Chez les patients dont le sérum contenait des anticorsp dirigés contre inotuzumab ozogamycin, un test cellulaire a été effectué afin de détecter la quantité d'anticorps neutralisants.

Lors des études cliniques d'inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire, 6/219 (3 %) patients ont présenté dans leur sérum des anticorps anti-inotuzumab ozogamicin. Aucun sérum de ces 6 patients n'a été testé positif quant à la présence d'anticorps neutralisant (pas de présence d'anticorps neutralisant anti-inotuzumab ozogamicin). Chez les patients dont le sérum contenait des anticorps anti-inotuzumab ozogamicin, la clairance d'inotuzumab ozogamycin, pendant la période sous traitement, n'a pas affecté par la présence de ces anticorps

La détection d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicin est fortement dépendante de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence de la positivité aux anticorps (y compris les anticorps neutralisants) d'un échantillon sérique, lors d'un test de dosage, peut être influencée par plusieurs facteurs, parmi lesquels la méthodologie du test de dosage, les concentrations circulantes du médicament, la manipulation de l'échantillon, le moment de prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous- jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicin avec celle d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

La durée recommandée du traitement par inotuzumab ozogamicin est soit de 2 cycles, soit du nombre minimum de cycles nécessaire pour obtenir une RC ou une RCi (lorsque la RC ou la RCi n'est pas obtenue après 2 cycles) afin de réduire le risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 1. Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse  au traitement

RC : rémission complète ; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète

a         La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).

b Si une RC ou une RCi est obtenue, et/ou pour permettre la résolution d'une toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu'à 28 jours par l'ajout d'un intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21.

c Une RC est définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération complète de la numération formule sanguine (plaquettes ≥100 x 109/l et numération des neutrophiles [NN] ≥1 x 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.

d Une RCi est définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération incomplète de la numération formule sanguine (plaquettes <100 x 109/l et/ou NN

<1 x 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.

e         Intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21.

Modifications de dose

Une modification de dose d'inotuzumab ozogamicin peut être nécessaire en fonction de la tolérance et de la toxicité individuelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La gestion de certains effets indésirables peut nécessiter des interruptions de traitement et/ou des réductions de dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicin (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). En cas de réduction de dose due à une toxicité liée à inotuzumab ozogamicin, la dose ne doit pas être ré-augmentée par la suite.

La prise en charge des évènements indésirables hématologiques et non hématologiques peut nécessiter des modifications de dose d'inotuzumab ozogamicin, conformément aux recommandations résumées dans les tableaux ci-dessous (tableau 2 pour les toxicités hématologiques ; tableau 3 pour les toxicités non hématologiques).

En cas de neutropénie ou de thrombopénie survenant au cours d'un cycle de traitement (c'est-à-dire jour 8 et/ou jour 15), il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par inotuzumab ozogamicin.

En cas de toxicités non hématologiques survenant au cours d'un cycle de traitement (c'est-à-dire jour 8 et/ou jour 15), il est recommandé d'interrompre le traitement par inotuzumab ozogamicin.

Tableau 2.   Modifications de dose dues à des toxicités hématologiques

PNN : Numération des Polynucléaire Neutrophiles

a La numération plaquettaire évaluée pour déterminer si le traitement peut être administré doit être indépendante d'une transfusion sanguine.

Tableau 3.   Modifications de ldose dues à des toxicités non hématologiques

ALAT :     alanine    aminotransférase ;    ASAT :     aspartate     aminotransférase ;    MOV/SOS :      maladie    veino- occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale ; LSN : limite supérieure de la normale

a                        Grade de sévérité selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]), version 3.0.

Le tableau 4 présente les recommandations relatives à la modification de dose en fonction de la durée d'interruption de l'administration due à une toxicité.

Tableau 4. Modifications de dose en fonction de la durée d'interruption de l'administration due à une toxicité

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est requise en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie initiale d'inotuzumab ozogamicin n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT) ≤2,5 x LSN (voir section Propriétés pharmacocinétiques). Les informations de tolérance chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1,5 x LSN et un taux de transaminases ASAT/ALAT >2,5 x LSN avant l'administration sont limitées. Interrompre l'administration jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1,5 x LSN et des transaminases ASAT/ALAT à un taux ≤2,5 x LSN, avant chaque dose, sauf en cas de maladie de Gilbert ou d'une hémolyse. Arrêter définitivement le traitement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux  ≤1,5 x LSN ou les transaminases ASAT/ALAT à un taux ≤2,5 x LSN (voir tableau 3 et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie initiale d'inotuzumab ozogamicin n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] respectivement à 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ou 15-29 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin dans la population pédiatrique (< 18 ans) n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Inotuzumab ozogamicin doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée d'une heure. Ne pas administrer inotuzumab ozogamicin par injection rapide ou bolus intraveineux.

Inotuzumab ozogamicin doit être reconstitué et dilué avant administration. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution d'inotuzumab ozogamicin avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et durant la dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Effets pharmacodynamiques

Inotuzumab ozogamicin a montré une cytotoxicité puissante, sélective et dose-dépendante contre des lignées cellulaires de LAL in vitro. Dans des modèles non cliniques murins, inotuzumab ozogamicin induit la régression de xénogreffes sous-cutanées de LAL et bloque la dissémination systémique de la LAL

Efficacité et sécurité clinique

Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu un ou deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 1

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique internationale randomisée et menée en ouvert (Étude 1). Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, à chromosome Philadelphie positif ou négatif. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5 % et avoir reçu antérieurement un ou deux protocoles de chimiothérapie d'induction pour LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B à chromosome Philadelphie positif devaient être en échec d'au moins un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase et une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente le schéma posologique utilisé pour le traitement des patients.

Les critères de jugement principaux étaient la RC/RCi, évalués par un comité indépendant de revue ou d'adjudication des critères (Endpoint Adjudication Committee [EAC]), et la survie globale (SG). Les critères de jugement secondaires incluaient la négativité de la maladie résiduelle minimale (Minimal Residual Disease [MRD]), la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP).

Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude. Parmi les 218 premiers patients randomisés ayant reçu soit inotuzumab ozogamicin (N=109), soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur parmi lesquelles FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC (N=109) et qui ont été évalués sur le critère de réponse RC/RCi par l'EAC, 142 (65 %) avaient reçu un protocole de traitement antérieur pour LAL et 74 (34 %) en avaient reçu deux. L'âge médian des patients était de 47 ans (18 à 76 ans), 186 (85 %) patients présentaient une LAL à chromosome Philadelphie négatif, la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 133 patients (61 %) et 39 (18 %) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicin ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Tous les patients évaluables présentaient une LAL à précurseurs B avec expression de CD22, avec > 90 % des patients évaluables exprimant le CD22 sur > 70 % des blastes leucémiques, déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant l'initiation du traitement.

Le tableau 6 décrit les résultats d'efficacité de cette étude.

Seuls les patients chez lesquels une RC/RCi a été observée ont été considérés comme répondeurs. Au total, chez respectivement 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras inotuzumab ozogamicin, et chez respectivement 29/32 (91 %) et 1/32 (3 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras de chimiothérapie au choix de l'investigateur.

La survie sans progression est significativement améliorée dans le bras Inotuzumab Ozogamycin versus le bras chimiothérapie standard (HR =0.45 [95% CI 0.34-0.61], p<0.001). La médiane de survie sans progression est de 5.0 mois [95% CI 3.7 - 5.6] dans le bras Inotuzumab Ozogamicin versus 1.8 mois [95% CI, 1.5-2.2] dans le bras chimiothérapie standard.

Le hazard-ratio de la survie globale est de 0.77 [95% CI 0.58-1.03, p=0,04].

La médiane de survie globale est de 7.7 mois dans le bras Inotuzumab Ozogamicin [95% CI 6.0-9.2] versus

6.7 mois [95% CI 4.9-8.3] dans le bras chimiothérapie standard.

Tableau 6. Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu inotuzumab ozogamicin ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

LAL : leucémie lymphoblastique aiguë ; Ara-C : cytarabine ; IC : intervalle de confiance ; FLAG : fludarabine + cytarabine

+ facteur de croissance des lignées de granulocytes ; RC : rémission complète ; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; DdR : durée de la rémission ; EAC : Endpoint Adjudication Committee (Comité d'adjudication des critères) ; HIDAC : cytarabine à forte dose ; RR : risque relatif ; MXN : mitoxantrone ; GCSH : greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD : Minimal Residual Disease (maladie résiduelle minimale) ; N/n : nombre de patients ; SSP : survie sans progression,

a            Une  RC,  selon  l'EAC,  était  définie  par  un  taux  de  blastes  médullaires  <  5 %  avec  absence de blastes leucémiques périphériques, récupération complète de la numération formule sanguine (plaquettes ≥100 x 109/l et numération des neutrophiles [NN] ≥1 x 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire (statut extramédullaire de la maladie C1),

Des critères d'évaluations rapportés par les patients (PRO) ont été évalués à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ)-C30). Les scores concernant l'activité physique et l'activité quotidienne sont significativement plus élevés dans le bras inotuzumab ozogamicin que dans le bras chimiothérapie au choix de l'investigateur.

Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu au moins deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 2

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin ont été évaluées lors d'une étude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert avec un seul bras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Dans la phase 1 de l'étude, la dose d'inotuzumab ozogamicin recommandée a été déterminée à 1,8 mg/m2/cycle administrée à la dose de 0,8 mg/m2 au jour J1 et de 0,5 mg/m2 aux jours J8 et J15 d'un cycle de 28 jours avec une réduction de la dose à l'obtention d'une RC/RCi.

Parmi les 35 patients de la phase 2 qui ont reçu inotuzumab ozogamicin à la dose recommandée, 16 patients (46 %) avaient reçu deux protocoles de traitement antérieurs pour LAL et 17 (49 %) en avaient reçu plus de deux. L'âge médian était de 34 ans (20 à 79 ans), et la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 8 patients (23 %).

Parmi ces 35 patients, 24/35 (69 % [IC à 95 % : 50,7-83,2]) ont obtenu une RC/RCi. Sur les 24 patients chez qui une RC/RCi a été obtenue, 18/24 (75 %) ont également obtenu la négativité de la MRD. La Durée de Réponse médiane a été de 3,8 mois (IC à 95 % : 2,2-5,8), la SSP médiane de 3,7 mois (IC à 95 % : 2,6-4,7) et la SG médiane de 6,4 mois (IC à 95 % : 4,5-7,9).

Électrophysiologie cardiaque

Une analyse pharmacocinétique portant sur la corrélation entre l'exposition et la réponse au traitement a été menée chez 250 patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ou d'autres hémopathies malignes ayant reçu respectivement 1,8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicin administrée en trois doses réparties aux jours J1, (0,8 mg/m2), J8 (0,5 mg/m2) et J15 (0,5 mg/m2) ou 1,8 mg/m2/cycle administré une fois toutes les 4 semaines. Dans cette analyse, l'intervalle QTcF médian (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque au moyen de la formule de Fridericia) a augmenté de 2,53 millisecondes (msec) par rapport à la valeur initiale (97,5ème percentile : 4,92 msec) à la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) estimée pour les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (371 ng/ml) et de 3,87 msec (97,5ème percentile : 7,54 msec) à 1,5 fois la Cmax  moyenne de 569 ng/ml.

Dans une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, des cas d'augmentation de l'intervalle QTcF ≥60 msec par rapport à la valeur initiale de base ont été mesurés chez 3/137 (2 %) patients. Aucun patient n'a présenté une valeur de QTcF > 500 msec.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec inotuzumab ozogamicin dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La Cmax moyenne d'inotuzumab ozogamicin a été de 335 ng/ml et la valeur totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps par cycle à l'état d'équilibre a été de 99 900 ng·h/ml.

Distribution

In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp). Chez l'homme, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicin a été d'environ 13 litres.

Biotransformation

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a été principalement métabolisé par réduction non enzymatique et hydrolyse. Chez l'homme, les concentrations sériques de diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine ont été généralement inférieures à la limite de quantification.

Élimination

La pharmacocinétique d'inotuzumab ozogamicin a été bien caractérisée par un modèle à deux compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 205 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance d'inotuzumab ozogamicin à l'état d'équilibre a été de 0,033 2 l/h et le temps de demi-vie d'élimination terminale (t½) d'environ 13,7 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'un facteur de 5,3 fois d'inotuzumab ozogamicin a été observée entre les cycles 1 et 4.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que la surface corporelle a significativement influencé l'élimination d'inotuzumab ozogamicin. La dose administrée d'inotuzumab ozogamicin est déterminée sur la base de la surface corporelle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets d'autres médicaments sur inotuzumab ozogamicin

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est principalement métabolisé par réduction non enzymatique et par hydrolyse. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicin et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou de l'enzyme du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, dont l'hydroxyurée, les facteurs de croissance des lignées de granulocytes (dont filgrastim ou lénograstim) et les inhibiteurs de la P-gp, n'a eu aucun effet apparent sur la clairance d'inotuzumab ozogamicin.

Effet d'inotuzumab ozogamicin sur d'autres médicaments

Effets sur des substrats du CYP

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine et inotuzumab ozogamicin ont présenté un faible potentiel d'inhibition des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2A6 (uniquement testé en utilisant inotuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 et d'induction des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement significatives.

Effets sur des substrats de l'UGT

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités des UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement significatives.

Effet sur des substrats transporteurs de médicaments

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]), des transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporter [OAT]) OAT1 et OAT3, du transporteur de cations organiques (Organic Cation Transporter [OCT]) OCT2 et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporting Polypeptide [OATP]) OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniquement significatives.

Pharmacocinétique dans des groupes spécifiques de sujets ou de patients

Âge, origine ethnique et sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'influençaient pas significativement l'élimination d'inotuzumab ozogamicin.

Insuffisance hépatique

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été menée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que, la clairance d'inotuzumab ozogamicin chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤ LSN et taux d'ASAT > LSN ; n=127) ou B2 (taux de bilirubine totale >1,0-1,5 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT  ; n=15) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤ LSN ; n=590) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'analyse chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1,5-3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT) et 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT) n'a pas mis en évidence de diminution de la clairance d'inotuzumab ozogamicin

Insuffisance rénale

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été menée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que la clairance d'inotuzumab ozogamicin chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min ; n=234), modérée (ClCr 30-59 ml/min ; n=121) ou sévère (ClCr 15-29 ml/min ; n=4) a été similaire à celle déterminée chez les patients dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥90 ml/min ; n=377) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

hépatocellulaires ont été observés dans le foie de certains rats à la dose ≥0,073 mg/m2/semaine (environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Chez un singe, un foyer d'altération hépato cellulaire a été détecté à la dose de 0,732 mg/m2/semaine (environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine selon l'exposition de l'ASC) à la fin de la période de traitement de 26 semaines. La pertinence de la transposition de ces observations chez l'animal à l'homme est incertaine.

Toxicité pour la reproduction

Aux doses testées d'inotuzumab ozogamicin allant jusqu'à 0,109 mg/m2/jour (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine selon l'ASC), l'accouplement chez la rate n'a pas été affecté Cependant, l'administration de 0,109 mg/m2/jour d'inotuzumab ozogamicin avant l'accouplement et durant la première semaine de la gestation a entrainé une toxicité embryofoetale, avec une augmentation des résorptions du nombre d'embryons et une diminution des embryons viables. La dose toxique pour les mères de 0,109 mg/m2/jour (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine selon l'ASC) a également entrainé un retard de croissance foetale, avec une diminution des poids foetaux et un retard de l'ossification squelettique. Un léger retard de la croissance foetale a été également observé chez le rat à 0,036 mg/m2/jour (environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine selon l'ASC).

Inotuzumab ozogamicin est considéré comme pouvant altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et chez la femme sur la base de ces observations non cliniques. Lors des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le singe, les observations ayant trait aux fonctions de reproduction chez les femelles ont inclus une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (No Observed Adverse Effect Level [NOAEL]) sur les fonctions de reproduction chez les femelles a été de 0,727 mg/m2/semaine chez le rat et de 0,732 mg/m2/semaine chez le singe (environ 2,2 fois et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement). Lors des études de toxicité par l'administration réitérée chez le rat, les observations ayant trait aux fonctions de reproduction chez les mâles ont inclus une dégénérescence testiculaire associée à une hypospermie et une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes de la reproduction chez les mâles, qui ont été observés à ≥0,073 mg/m2/semaine (environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).

Tableau 7. Durées et conditions de conservation de la solution reconstituée et diluée d'inotuzumab ozogamicin

Élimination

Inotuzumab ozogamicin est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.